In een ontdekking die lang gekoesterde dogma’s in de biologie uitdaagt, tonen onderzoekers aan dat zoogdiercellen RNA- sequenties terug in DNA kunnen omzetten , een prestatie die vaker voorkomt bij virussen dan bij eukaryote cellen.
Cellen bevatten machines die DNA dupliceren in een nieuwe set die in een nieuw gevormde cel gaat. Diezelfde klasse van machines, polymerasen genaamd, bouwt ook RNA-berichten, die zijn als aantekeningen die zijn gekopieerd uit de centrale DNA-opslagplaats van recepten, zodat ze efficiënter in eiwitten kunnen worden gelezen.
Maar men dacht dat polymerasen slechts in één richting DNA in DNA of RNA werkten. Dit voorkomt dat RNA-berichten worden herschreven in het hoofdreceptenboek van genomisch DNA.
Nu leveren onderzoekers van de Thomas Jefferson University het eerste bewijs dat RNA-segmenten teruggeschreven kunnen worden in DNA, wat mogelijk het centrale dogma in de biologie uitdaagt en grote implicaties kan hebben voor vele gebieden van de biologie.
“Dit werk opent de deur naar vele andere onderzoeken die ons zullen helpen het belang te begrijpen van het hebben van een mechanisme voor het omzetten van RNA-berichten in DNA in onze eigen cellen”, zegt Richard Pomerantz, PhD, universitair hoofddocent biochemie en moleculaire biologie aan de Thomas Jefferson University .
“De realiteit dat een humaan polymerase dit met hoge efficiëntie kan doen, roept veel vragen op.” Deze bevinding suggereert bijvoorbeeld dat RNA-berichten kunnen worden gebruikt als sjablonen voor het repareren of herschrijven van genomisch DNA.
Het werk werd op 11 juni 2021 gepubliceerd in het tijdschrift Science Advances.
Samen met eerste auteur Gurushankar Chandramouly en andere medewerkers, begon het team van Dr. Pomerantz met het onderzoeken van een zeer ongebruikelijk polymerase, polymerase theta genaamd. Van de 14 DNA-polymerasen in zoogdiercellen doen er slechts drie het grootste deel van het werk van het dupliceren van het hele genoom om zich voor te bereiden op celdeling. De overige 11 zijn vooral betrokken bij het opsporen en repareren van een breuk of fout in de DNA-strengen.
Polymerase theta herstelt DNA, maar is erg foutgevoelig en maakt veel fouten of mutaties. De onderzoekers merkten daarom op dat sommige van de “slechte” eigenschappen van polymerase-theta die waren die het deelde met een andere cellulaire machine, zij het een die vaker voorkomt bij virussen – de reverse transcriptase. Net als Pol theta werkt HIV reverse transcriptase als een DNA-polymerase, maar kan het ook RNA binden en RNA teruglezen in een DNA-streng.
In een reeks elegante experimenten testten de onderzoekers polymerase theta tegen de reverse transcriptase van HIV, een van de best bestudeerde in zijn soort. Ze toonden aan dat polymerase thèta in staat was RNA-boodschappen om te zetten in DNA, wat het even goed deed als HIV reverse transcriptase, en dat het zelfs beter deed dan bij het dupliceren van DNA naar DNA.
Polymerase theta was efficiënter en introduceerde minder fouten bij het gebruik van een RNA-sjabloon om nieuwe DNA-berichten te schrijven dan bij het dupliceren van DNA in DNA, wat suggereert dat deze functie het primaire doel in de cel zou kunnen zijn.
De groep werkte samen met het laboratorium van Dr. Xiaojiang S. Chen bij USC en gebruikte röntgenkristallografie om de structuur te definiëren en ontdekte dat dit molecuul van vorm kon veranderen om plaats te bieden aan het meer omvangrijke RNA-molecuul – een prestatie die uniek is onder polymerasen.
“Ons onderzoek suggereert dat de belangrijkste functie van polymerase-thèta is om te werken als een reverse transcriptase”, zegt Dr. Pomerantz. “In gezonde cellen kan het doel van dit molecuul zijn in de richting van RNA-gemedieerd DNA-herstel. In ongezonde cellen, zoals kankercellen, wordt polymerase thèta sterk tot expressie gebracht en bevordert het de groei van kankercellen en resistentie tegen geneesmiddelen. Het zal opwindend zijn om verder te begrijpen hoe de activiteit van polymerase-theta op RNA bijdraagt aan DNA-herstel en proliferatie van kankercellen.”
Dit onderzoek werd ondersteund door …….
Lees verder bij de bron: Scitechdaily
